【正文】摘   要：免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的具有免疫抑制作用的药物,可抑制机体异常的免疫反应,目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。研究免疫抑制剂的发展历史和规律对于理解和掌握免疫药理学的精神实质、把握学科发展的方向具有重要意义，以下拟就免疫药理学的发展历史及演变规律作一探讨。
　　关键词：免疫抑制剂 开发 研究
　　在十几万年的历史长河中，人类不断的追求战胜疾病、实现长寿的梦想，但屡战屡败，屡败...热点内容阿伐斯汀（Avastin）药害事件的中国医生的公开收入不应低于非洲药害事件引发的思考从灭鼠药到广泛使用的处方药——科学发现的三大规律之三“机缘型以药物经济学原理审视慢性疾病的超越病人知情免疫抑制剂演变的哲学思考从医药发展历程看药太少的痛苦从药太少的痛苦到药太多的烦恼—免疫抑制剂演变的哲学思考
　　免疫治疗是目前疾病治疗的重要措施之一，影响免疫反应的药物可分为免疫抑制剂、免疫增强剂和免疫调节剂三大类，主要用于免疫相关性疾病的治疗。免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的具有免疫抑制作用的药物,可抑制机体异常的免疫反应,目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。研究免疫抑制剂的发展历史和规律对于理解和掌握免疫药理学的精神实质、把握学科发展的方向具有重要意义，以下拟就免疫药理学的发展历史及演变规律作一探讨。
　　一、免疫抑制剂的发展历史
　　免疫抑制剂的研究历史已接近一个世纪。20世纪初开始，人类历史上经历了两次惨绝人寰的世界大战，免疫抑制剂的发展在战争中萌芽，此后先后在肿瘤治疗领域、移植和自身免疫病的治疗领域得到了突飞猛进的发展。免疫抑制剂的发展历史可以大致分为相应的四个阶段，简述如下：
　　1.免疫抑制剂在肿瘤领域的首次应用
　　1935年古德孟和吉尔孟终于合成了一种毒性较低、但作用与芥子气相似的氮芥（nitrogen 
　　mustard）。动物实验证明其对淋巴肉瘤及白血病均有疗效，他们随后劝说一位胸外科的同事用他们的想法来开展一项临床试验。临床试验的第一个病人患有晚期非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL）。四十八小时内，病人的肿瘤变软并萎缩。到第四天，病人颈部的瘤块减小到几乎难以触摸到。几天后，位于病人胳肢窝的瘤块全然消失。这在当时的癌症治疗中可是破天荒的进展。它清楚地表明，化学疗法能抑制肿瘤的生长。这无疑给晚期肿瘤患者在外科手术和放射疗法之外提供了又一个希望。由于军方毒气项目保密的要求，古德孟和吉尔孟的研究成果直到1946年才得以发表。到1948年，约有150名晚期癌症患者接收过氮芥化疗。然而由于它较明显的副作用，使其应用受到了限制。
　　氮芥随后成为其他免疫抑制剂发展的基础，众多的药物由此得以开发。环磷酰胺( cyclophosphamide，CTX) 是较早由氮芥演化而来并得到广泛应用的免疫抑制剂，它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用，它通过杀伤免疫细胞，影响免疫过程中的各阶段，而副作用明显低于氮芥，因而得到最广泛的应用，至今仍兴盛不衰，并成为免疫抑制治疗的金标准药物。1953年，George Hitchings与他的助手Gertrude Elion在研究抗癌药物的过程中实现了突破，研制成了抗癌新药6-巯基嘌呤。这类药物在体内活化成相应核甘酸后，可抑制癌细胞的核酸合成，从而阻止癌细胞的生长，他们通过深入研究癌细胞核酸代谢的规律，又将6-巯基嘌呤的结构加以改变，研制成硫唑嘌呤，它具有抑制T淋巴细胞和B 淋巴细胞的作用，至今仍是免疫抑制治疗的重要一员。
　　2. 移植免疫的研究促进了免疫抑制剂的进一步发展
　　人类在与疾病的抗争中很早就产生用健康的异体脏器替代已丧失功能脏器的想法，早在公元前，中国和古欧洲就有人开始幻想将器官移植用于治疗疾病。中国的《列子》一书中记载了公元前300年神医扁鹊为两个心脏有疾病的人施行互换心脏术的故事。自20世纪开始，陆续有器官移植的尝试性实验出现：如1902年，奥地利维也纳医学院的Ullmann医生首次成功地将狗的一个肾脏移植到病人的颈部，狗肾顺利地排出少许尿液。1906年，Jaboulay将猪的肾脏移植到尿毒症病人手臂上，肾脏成功地产生了尿液，但在一个小时后丧失了功能。在这个阶段，由于不知道移植后排斥反应的存在，移植脏器都没有能够长期存活。
　　免疫药理学的发展最终使移植脏器的存活成为现实。1959年，Murray医生为一对双胞胎施行了肾移植，这一次，患者接受了全身照射作为免疫抑制，移植肾获得了长期存活。1962年，Murray医生首次成功地施行了尸体肾移植，同时改用硫唑嘌呤作为免疫抑制剂，移植肾的存活时间有了突破性的进展。在20世纪60年代，硫唑嘌呤和激素开始被常规地应用于预防移植后的排斥反应。标志着现代器官移植进入了全新的实际操作阶段，人类向往已久的器官移植终于实现了。Murray医生因此而获得1990年的诺贝尔生理学或医学奖。 
　　然而科学家们的探索步伐并未因此而停止,他们不断创新,不断发现，免疫抑制剂家族的成员进一步扩大,人类征服疾病的能力也在不断增强。1972年, 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX得到应用,它为抗叶酸类抗代谢药物,对细胞免疫及体液免疫均具有免疫抑制作用。1978年，瑞士诺华公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人员在一种真菌代谢产物中发现了一种具有强烈的免疫抑制作用的物质，可以有效治疗移植后的排斥反应——它就是环孢素（ciclosporin A，CsA）。它为细胞因子合成抑制剂,抑制T 细胞的细胞因子基因转录,阻断T 细胞产生IL-2 ,干扰T 细胞活化。它在G0/ G1 期交界处阻断T细胞激活,主要特异性的作用于T 细胞或经T 细胞受体复合物启动的T 细胞依赖性功能,属于T 细胞早期激活的抑制剂 。自20 世纪80 年代起,CsA 被陆续推广应用到各种器官和组织的移植，它的应用使移植成功率大大提高，开辟了器官移植的新时代，直至今日CsA 仍位居各种临床移植抑制用药之首，对世界器官移植的发展具有不可磨灭的贡献，器官移植从此进入了全新的环孢素时代。在进行了许许多多的探索和尝试，也经历了无数的挫折和失败之后，终于，在今天，移植成为生活给予人类的一份珍贵礼物。
　　3. 自身免疫病的研究使免疫抑制剂的发展进入了快车道
　　免疫学的发展使人类认识到很多疾病的发生和发展和自身免疫有着密切的关系，免疫学已经和人类健康与疾病密不可分。自身免疫性疾病也已经渗透到各个临床学科，并成为临床医学研究最活跃的领域之一。
　　早在上个世纪中叶，人类已经认识到疾病的原因并不只是损伤和病原物质的入侵，人类的免疫系统也可以对自身组织造成损伤。并开始应用氮芥等免疫抑制剂治疗肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫相关性疾病。肿瘤和移植免疫的成就和免疫抑制剂的发展使人类对自身免疫病的认识和治疗水平进入了一个新的时代，而这个时代开始的标志就是糖皮质激素在自身免疫性疾病中的成功应用。
　　细胞与分子生物学、基因工程、蛋白质组学及后蛋白质组学的发展使人类对免疫相关性疾病的认识从没有像现在这样清晰。免疫学基础理论的发展使免疫抑制剂的研究和发展进入了快车道，在临床治疗领域，再没有像免疫药物的发展那样鼓舞人心的了，免疫抑制剂的应用也使疾病发病机制的认识更加深入，人类首次看到攻克肿瘤、自身免疫病和移植免疫耐受的曙光。20 世纪80 年代以来，干预免疫细胞和免疫分子以及免疫反应特定过程的药物层出不穷，最早的生物免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(anti lymphocytic globulin，ALG) 以及抗T 细胞球蛋白( anti T cell globulin，ATG) 借助于多克隆抗体消除或抑制T 细胞，在器官移植和自身免疫病的治疗中得到了验证，并开创了生物制剂临床应用的新时代。此后一系列的针对于抗原递呈等免疫过程的特定细胞表面分子、粘附因子、受体和细胞因子的干预制剂相继问世，目前在临床应用或已进入临床评估阶段的药物已达上百种。这些药物能够特异性地作用于疾病的木一关键环节，作用强大而副作用轻微，受到临床医生的推崇。
　　技术无国界，生物技术和生命科学的发展给中国科技发展带来了契机，目前国内已有免疫生物制剂的研发团队数十个，已有十余种免疫生物制剂上市或即将上市。在过去的一百年里，由于种种原因，中国在新技术革命的发展中丧失了很多重要的机会，在免疫抑制剂发展的历史中几乎看不到中国的影子。改革开放唤醒了东方沉睡的雄狮，中国人在拼命的奔跑追赶，但跟着别人的影子奔跑永远改变不了落后的命运，我们必须认真学习当代科技革命的成果，站在科技竞争的前沿，抓住生物技术和生命科学发展的大好机会，勇于挑战，为人类的发展和中华民族的腾飞作出自己应尽的贡献。